虽然朱元璋并未立刻批准设立惠民药局的提议，但下令相关部门研究，这己经是一个积极的信号。沈然知道，这背后少不了朱棣的推动，但他并不在意，只要能为百姓做些实事，他不在乎是谁在支持。
朱标也对沈然的建议表示大力支持，并主动承担起协调相关部门研究实施方案的任务。他多次召集户部、礼部、太医院等部门的官员商议，沈然作为技术顾问，也参与其中，为他们提供具体的建议，比如惠民药局的选址、药材的采购与管理、郎中的选拔与培训等。
在商议过程中，沈然再次感受到了古代官僚体系的低效和复杂。各部门之间相互推诿、扯皮的现象时有发生，很多官员对沈然提出的一些“新奇”想法（如药材质量检测、郎中考核标准等）表示质疑和反对。
“沈御医，药材好坏，全凭经验，哪有什么统一的‘检测标准’？”一个户部的官员不以为然地说。
“就是，郎中治病，各有各的法门，岂能一概而论？”太医院的一个御医也附和道。
面对这些质疑，沈然并没有气馁，他耐心地解释，用通俗易懂的语言阐述制定标准的重要性，并举了一些实际的例子来说明。朱标也在一旁支持沈然，帮助他协调各方意见。
经过几个月的反复商议和修改，一份关于设立惠民药局的实施方案终于成型。方案规定，先在应天府设立两所惠民药局作为试点，由太医院选派医术精湛的御医负责，药材由朝廷统一采购和管理，对贫困百姓减免药费，同时定期对民间郎中进行培训和考核。
方案呈到朱元璋面前，朱元璋看后，虽然对其中一些“繁琐”的规定不太满意，但考虑到这既能体现朝廷的仁政，又能加强对民间医疗的管理，最终还是批准了。
洪武十六年初春，应天府的两所惠民药局正式挂牌成立。沈然亲自参与了药局的筹备和开业工作，从药材的挑选到郎中的培训，他都亲力亲为。
惠民药局的设立，在应天府引起了巨大的轰动。贫困百姓们纷纷奔走相告，前往药局求医问药。看到那些曾经因为无钱治病而痛苦不堪的百姓，终于能够得到及时的治疗，沈然心中充满了成就感。
然而，惠民药局的运行，并非一帆风顺。
首先是药材供应问题。虽然朝廷有拨款采购药材，但由于管理不善和一些官员的中饱私囊，药材的质量和数量都难以保证，经常出现断供或劣质药材的情况。
其次是郎中的问题。太医院选派的一些御医，自视甚高，不愿意为底层百姓看病，态度傲慢；而招募的民间郎中，虽然有热情，但医术参差不齐，很多人对沈然提出的卫生防疫知识和治疗规范不屑一顾。
再者，由于缺乏有效的监督机制，药局内部也出现了一些腐败现象，比如克扣药材、收受红包等。
沈然看在眼里，急在心里。他向朱标反映了这些问题，并提出了一系列改进建议，比如加强对药材采购和管理环节的监督、建立郎中的绩效考核制度、设立举报机制等。
朱标也意识到了问题的严重性，立刻采取了相应的措施，严惩了几个中饱私囊的官员和违规的郎中，整顿了惠民药局的风气。在沈然的建议下，朱标还在药局设立了“意见箱”，鼓励百姓对药局的工作进行监督。
经过一番整顿，惠民药局的运行逐渐走上正轨，越来越受到百姓的欢迎和认可。沈然的名字，也再次在民间传开，人们都称赞他是“为民请命的好御医”。
然而，树大招风。惠民药局的成功，以及沈然日益增长的声望，再次引起了一些人的忌惮和不满。
周鹤等人在太医院中散布谣言，说沈然借惠民药局之名，笼络民心，培植自己的势力。
朱棣虽然表面上支持惠民药局，但看到沈然因此获得了如此高的声望，心中也有些不安。他对道衍和尚说：“这个沈然，越来越像个‘贤臣’了，父皇和太子都越来越信任他，再这样下去，恐怕会对我们不利。”
道衍和尚微微一笑：“殿下多虑了。木秀于林，风必摧之。他现在声望越高，树敌就越多，我们只需静观其变即可。”
更让沈然感到不安的是，他发现，那两名被朱元璋派来“保护”他的锦衣卫，对他的监视似乎更加严密了，他的一举一动，都可能被汇报给朱元璋。
沈然知道，自己己经站在了风口浪尖。惠民药局的成功，既是他的功绩，也可能成为他的“罪证”。但他没有退缩，他坚信自己所做的一切都是为了百姓，为了这个时代。
他继续完善惠民药局的各项制度，并开始着手编写一本通俗易懂的卫生防疫手册，准备在民间推广。他相信，只要坚持下去，总会有改变的。
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