开拓的浪潮并非总是带来福音。就在南洋拓殖事业如火如荼、大量人员物资频繁往来于帝国本土与南洋新领地之际，一场看不见的灾难，正随着南下的船队和北归的帆影，悄然逼近。
最初的消息来自交趾郡的紧急奏报：数个从南洋返回的拓殖商团中，大量人员出现高烧、寒战、浑身出现恐怖黑斑（出血点）的症状，死亡率极高，当地医官束手无策，怀疑是南洋瘴疠，但病情之凶猛远超寻常。
紧接着，广州、泉州等地也陆续出现类似病例，并且开始向内地蔓延。疫情来势汹汹，感染者往往在数日内死亡，尸体发黑，景象惨不忍睹。恐慌如同瘟疫本身一样迅速扩散，民间称之为“黑死病”或“南洋瘟”。港口被恐慌的民众冲击，要求封锁，禁止一切南洋来的船只人员上岸。刚刚兴起的拓殖热潮遭遇了致命一击。
消息传至洛阳，朝野震动。刘禅惊慌失措，百官议论纷纷，多有主张立刻全面禁海，断绝与南洋往来，将疫区之人隔离等死之声。
关键时刻，诸葛亮力排众议。他立刻下令：
1.全面启动应急机制：成立以丞相府为核心，统领太医署、格物院医学科、各州郡医官的“防疫总署”，自己亲任总指挥。
2.严格隔离，但非放弃：下令疫情港口严格封锁，设立隔离区。所有南洋归来人员、货物必须经过严格检查和隔离观察后方可入境。但绝非简单抛弃疫区民众，而是从全国调派医官、药物、粮食支援疫区。
3.格物院牵头，溯源究因：令格物院林医官率领最精锐的医学团队，携带最新显微镜等设备，火速南下疫区核心，不惜一切代价查明病因、传播途径。
4.控制舆论，稳定民心：通过邸报、官府告示，宣传防疫措施（煮沸饮水、隔离病人、焚烧死者衣物、用石灰消毒），驳斥谣言，避免大规模恐慌踩踏。
5.暂停非必要南洋航行：暂缓新的拓殖船队出发，但己在外船队可向指定隔离岛礁集结，等待检查。
林医官团队冒着生命危险深入交趾疫区。他们运用格物院的最新研究成果：高倍显微镜、严格消毒程序（高度酒、沸水）、以及初步的统计分析。经过日夜不休的研究，他们终于在死者的血液和组织液中，发现了一种前所未见的、形态特殊的微小杆菌（鼠疫杆菌），并通过观察总结出其主要通过跳蚤（商船上的老鼠）叮咬和呼吸道飞沫传播。
“丞相！此疫非同小可，乃‘鼠疫’！其源或在南洋岛屿某种啮齿野兽之上，随商船老鼠扩散！人染之，则可通过蚊虫叮咬、甚至呼吸传染！”林医官通过八百里加急，将发现和对策（灭鼠、防蚤、隔离、消毒）火速报回洛阳。
诸葛亮立即根据林医官的报告，下令全国范围内开展轰轰烈烈的“捕鼠灭蚤”运动；强制要求疫区民众佩戴口罩（用多层纱布制作）；大量采购发放消毒用的石灰和酒精；设立更多的隔离营，采用更科学的分类管理。
疫情在经历了最初的猛烈爆发后，由于应对措施相对科学及时，终于被逐渐控制下来，但己造成东南沿海数万人死亡，经济蒙受重大损失，拓殖活动被迫中断。
诸葛亮在疫后总结中，于丞相府对群臣沉痛道：“开拓非仅有利，亦有其害。此疫之来，乃警示。然，因噎废食，绝非良策。格物院医学科，需即刻升格为‘帝国医学院’，专研疫病防治。于各主要港口，设立永久性‘防疫所’和隔离医院。编撰《防疫法典》，此后所有海船出洋、归国，需强制检验、隔离。此次代价惨重，然所得经验，必将保我帝国未来开拓之路，更为稳妥。”
帝国的扩张之路，第一次遭遇了来自微观世界的沉重打击，但也因此催生了更加完善的公共卫生体系和疾病防控机制。付出的鲜血代价，化为了未来更安全航行的保障。
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